O´Keeffe es una artista difícilmente clasificable que, junto a Hooper, son las muestras más genuinas del primer arte moderno estadounidense.
Gran parte de sus obras son flores, tomadas de forma cenital, en primerísimos planos, tan cercanos que muchas veces se cortan partes de sus sépalos.
Evidentemente, este tipo de encuadre deriva de la fotografía, pues no en vano O´Keeffe estuvo casada con uno de los grandes fotógrafos de su época, Stieglitz.El agigantamiento del motivo (en formatos bastantes grandes) hace que estas flores se conviertan en obras casi abstractas en donde el juego de colores y de líneas pasa a ser la visión fundamental de un espectador que se siente metido dentro del cuadro y sus ritmos. 
En este sentido la obra de O´Keeffe llega a la abstracción a través de la sobrerrepresentación, creando una tensión entre lo real y lo pictórico que volverá a ser muy habitual en la posmodernidad, a partir de los años 80.
Por otra parte, y pese a las continuas negaciones de la propia pintora, estas flores tienen claras referencias a los genitales femeninos.
De ser cierta sería una manera de esquivar las críticas de una sociedad tan puritana como EE UU o, simplemente, un escape freudiano en donde hablar de su propia sexualidad.
Junto a estas flores, O´Keeffe trabajó el paisaje de rascacielos pero también el desértico de Nuevo Méjico.En ellos los colores se independizaron aún más de la realidad, interactuando con mayor intensidad con una líneas onduladas o rectilíneas que aumentan esa sensación de falsa abstracción.
