El barrio de Quartieri Spagnoli tenemos que entenderlo en la gran reforma urbanística iniciada por el virrey español, Don Pedro de Toledo, tras su llegada a la ciudad en 1532.
Su estructura se genera tras la creación de la calle Toledo que bordeaba las antiguas murallas, ampliando la ciudad hacia el norte a través de una trama hipodámica regular que se va ajustado al la falta de la meseta de Vomero.
En esta zona se concentran los soldados del amplísimo destacamento castellano en Nápoles que mientras servía para sofocar revueltas también creaba conflictos con los napolitanos por su carácter brusco y pendenciero, llenándose de tabernas, burdeles y locandas con múltiples incidentes violentos, como el del propio Caravaggio
Posteriormente el barrio se fue poblando por los emigrantes del campo
Entre los edificios más destacados se encuentran la iglesia y monasterio de la Trinitá degli Spagnoli, para la redención de cautivos españoles en el Norte de África, monasterio de la Maddalena delle Convertite Spagnole para arrepentidas españolas, La iglesia de San Carlo alle Mortelle, Iglesia de Santa María della Concezione en Montecalvario ...

En la actualidad se encuentra en un proceso de turistificación acelerada que pronto cambiará su fisonomía
En él se encuentra el famoso mural de Maradona
Una curiosa religiosidad